7月6日，恒瑞医药宣布，一项探索Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床研究（ACTIVE研究），近日于国际胸部肿瘤领域知名期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）上发表。据悉，该研究由中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授牵头，中国30余家医疗单位共同开展。研究结果显示，双口服方案可显著延长无进展生存期（PFS），有效延缓耐药，同时治疗用药更加便利。
Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼是恒瑞医药创新研发的一款VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。吉非替尼是第一代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）肺癌靶向药。
当前，EGFR-TKIs是EGFR基因突变型晚期非小细胞肺癌患者的一线标准治疗，但如何解决耐药问题是临床亟须攻克的难关。作为首个探讨VEGFR-TKI联合EGFR-TKI双口服方案治疗EGFR突变阳性NSCLC的3期研究，ACTIVE研究备受关注。
ACTIVE研究（CTONG1706）是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照3期研究。该研究纳入了18-75岁伴有EGFR突变(外显子19缺失或外显子21 L858R突变)，既往未接受过化疗或靶向治疗的IIIB-IV期非鳞NSCLC患者，1:1随机接受口服阿帕替尼（500mg）联合吉非替尼（250mg）（试验组）或安慰剂联合吉非替尼治疗（250 mg）（对照组）。
研究结果显示，双口服方案可显著延长独立影像学审查委员会（IRRC）评估的疾病中位PFS。数据截止至2020年1月15日，中位随访时间为15.8个月。根据IRRC评估，试验组患者PFS为13.7个月、对照组为10.2个月。两组12个月PFS分别为53.4%和35.6%。研究者评估的PFS与主要终点结果保持一致。两组OS数据均尚未成熟。基于患者特征的亚组分析结果显示，亚组PFS获益与整体人群一致。同时安全性方面未有新的安全性信号。
在EGFR-TKI耐药机制研究方面，ACTIVE研究亚组分析显示，TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变的患者接受阿帕替尼联合吉非替尼治疗的PFS有获益更多的趋势，特别是对TP53 外显子8突变的患者，获益更显著。这一亚组分析结果对于EGFR-TKI联合抗血管生成药物的精准化应用提供了新思路。
ACTIVE研究主要研究者、中山大学肿瘤防治中心张力教授介绍，EGFR驱动基因的发现以及TKI药物的上市是NSCLC治疗领域的重大突破，驱动这类患者生存期得到显著提升。但随着而来的耐药问题成为新的困境：50%以上的患者在服用一代TKI药物10个月左右便会出现耐药情况，服药2年内出现耐药的患者比例高达90%。
一直以来，学者们始终致力于攻克靶向药的耐药难题。为延缓耐药，目前临床上主要采取两种方案：一是将第三代TKI提前到一线治疗使用，但三代TKI耐药后目前仍没有标准治疗方案；其二，为解决TKI耐药难题，一线治疗后采用新的联合治疗方案是临床探索方向之一。ACTIVE研究则开创性地选择了小分子口服抗血管生成抑制剂联合EGFR-TKI，双口服方案在保证治疗效果的同时，提高了治疗便利性和可持续性，为临床提供了新的选择。
另一主要研究者赵洪云教授介绍，在本研究开展之前，全球范围没有阿帕替尼联合吉非替尼的相关探索，因此该联合方案的安全性和有效性都属未知。早在2016年，团队便率先开展了二者联合的1期临床研究，确定了500mg剂量阿帕替尼具有出色的疗效和安全性。尽管该1期研究仅纳入13例患者，但其首创性和出色的结果，使其成功发表于《临床转化医学杂志》（Clinical and Translational Medicine）。希望ACTIVE研究的结果，能够以联合治疗模式，进一步提升患者获益。
